A hepatitis B kezelése: mit kell tudni.

Az akut hepatitis B "egyszerű" nem kezelhető. A fulmináns hepatitis transzplantációt igényel. A krónikus hepatitis B kezelés célja a vírusreplikáció elnyomása, ha lehetséges, a cirrhosis stádiumának elérése előtt. Csak a replikációs fázisra érdemes külön terápiát igényelni.

A kezelés célja a vírus és így a HBs ag eltávolítása az anti-HBs antitest javára, de ritkán érhető el. Tehát megpróbáljuk megakadályozni a vírus szaporodását, hogy csökkentsük a krónikus hepatitis aktivitását, és felgyorsítsuk a vírus inaktív hordozófázisára való átmenetet. A HBe szerokonverzió (a HBeAg eltűnése és az anti-HBe antitest megjelenése) fontos kritérium, de néha későn fordul elő. Számos gyógyszert használnak.

interferon

Az interferon (IFN) hatása az első vírusellenes, gátolja a vírus DNS-jét és aktiválja a vírusellenes enzimeket. Immunmoduláló is, növeli az immunrendszer egyes sejtjeinek aktivitását. A kezelés antivirális hatását a vírusterhelés csökkenése igazolja az első hetek óta. Az immunmoduláló hatás gyakran maga után vonja a transzaminázok növekedését (általában az 2 hónapok után). Ez mutatja az immunválasz növekedését és növeli a vírus megszüntetésének esélyét. Ebben a szakaszban a májgyulladás és a nekrózis átmeneti emelkedése lehet a fertőzött májsejtek eliminációja miatt. Amikor a kezelés megtörténik, a transzasok néhány hónap után normalizálódnak, és javul a máj állapota. A hatékonyságot megerősíti a HBeAg negativációja és az anti-HBe antitestek megjelenése. Hosszabb távon a teljes gyógyulást, amelyet a HBsAg későbbi szerokonverziója és az anti-HBs antitest megjelenése is megerősít, néha hosszú ideig tartó kezelés előnyben részesít. A kezelés hatékonyabb az immunreakció ideje alatt. Az IFN az esetek körülbelül 50% -ában válaszol. Másrészt az immun tolerancia fázisában a kezelés nem túl hatékony. Ellentétben más alkalmazott gyógyszerekkel, az IFN előnye, hogy rövid időn keresztül adják be, nem okoz rezisztenciát, és ha hatékony, hosszan tartó szerokonverziót indukál 80 90% -ban. Fő hátránya a toleranciahoz viszonyítva, a mellékhatások fontosak. Az esetek 20% -ában szükséges az adag csökkentése az esetek 5% -ában, az egyik leállítja a kezelést. Emellett az IFN formálisan ellenjavallt számos esetben (dekompenzált cirrhosis, pszichiátriai rendellenességek stb.).

Korábban csak standard IFN-t ajánlottak a krónikus hepatitis B ellen, most előnyös a pegilált IFN. Könnyebben használható, hatékonyabb és növeli a HBe szerokonverzió esélyeit (37% IFN peg ellen az 25% -hoz, standard IFN-vel).

lamivudin

A lamivudin (Zeffix® vagy Epivir® a HIV-fertőzéssel együtt) az első vírusellenes szer, amelyet az IFN alternatívájaként javasoltak. Tabletták formájában van, és számos előnye van az IFN-sel szemben. A vírusellenes hatása gyors (a transzasok normalizálódása, a hepatitis és a fibrózis csökkent aktivitása) és a tolerancia jó. Ha azonban a kezelést abbahagyják, a hepatitis reaktivációja majdnem állandó a HBe szerokonverzió hiányában. A HBe szerokonverzió esélye alacsony: 20% egy év után. Ha a kezelés meghosszabbodik a szerokonverzió elérésének reményében, a relapszussal összefüggő rezisztens vírus törzsek kialakulásának kockázata megnő. Egy rezisztens HBV megjelenésének gyakorisága az 24% egy évnyi kezelés után, 38 év után 2% -ra emelkedik, 50% 3 év után, 67% 4 év után.

Amikor a HBe antigén eltűnik az anti-HBe antitest javára, a 3 kezelést legalább 6 hónapig folytatjuk, hogy csökkentse a reaktiválódás kockázatát. HBe szerokonverzió hiányában ajánlatos a kezelést addig folytatni, amíg vírusrezisztencia nem áll fenn. Ha megjelenik az ellenállás, lehetőség van az adefovirra váltani, figyelembe véve az 3 hónapok átfedési idejét.

adefovir

Az adefovir-dipivoxil (Hepsera®) tabletta formájában van. A HBe-szerokonverzió adefovir-dipivoxillal nem hatékony, csak 12. Az esetek felében a transzasok normalizálódását és a máj állapotának javulását okozza, és nagyon jól tolerálható. Ezért hosszabb időn belül felírható, mert kevés ellenállást okoz. Egy évig tartó kezelés után rezisztens mutáns nem volt megfigyelhető. 2 év után az 6-esetekben az esetek 3% -a ellenáll, három év után: 11%. Öt év elteltével az arány 28%. Hatékony a lamivudin-rezisztens vírusokra, ezért rezisztens mutáns vírusokban a lamivudin helyettesítésére használható. A kezelés időtartama nem egyértelmű. HBe-szerokonverzió esetén ajánlott az 3-kezelés alatt a 6 hónapokban folytatni a kezelést, hogy csökkentse a reaktiválódás kockázatát abbahagyva. HBe szerokonverzió hiányában, illetve a HBeAg-ra negatív hepatitis esetében ajánlott a kezelést folytatni, mert abbahagyás esetén a betegség visszaesését észleli.

entekavirt

Az Egyesült Államokban már engedélyezett entecavir (Baraclude®) európai forgalomba hozatali engedélyt kapott, és a 2006 végén a francia piacra kell helyezni. Dózisa naponta egy tabletta, és toleranciája jó (szinte nincs mellékhatás). Hatékonyabb, mint a lamivudin vagy az adefovir, ez negatívan befolyásolja a vírusterhelést az esetek 90% -ában. A HBe szerokonverzió azonban csak kis számú esetben fordul elő (és kivételesen a HBs szerokonverzió), és a kezelést meg kell hosszabbítani. Az adefovirhez hasonlóan az entekavir hatásos a lamivudin-rezisztens hepatitis B vírus ellen, de nagyobb dózisban kell alkalmazni.

Mikor kezdje meg a kezelést

A kezelés hatásosabb az immunreakció ideje alatt (mérsékelt vírusterhelés, magas transzas és jelentős aktivitási léziók). Ezért kimutatták, hogy amikor a krónikus hepatitisz B reaktiválódási periódusában a kezelést megkezdjük, a korai válasz valószínűsége nagyobb (átlagosan 3,5-szer több, mint az) lassú időszakban kezdődik. A korai válasz a kezelés hosszú távú sikerének fontos tényezője.

A kezelés megkezdésének ideális ideje meghatározható volt a mérsékelt vírusterhelés (kevesebb, mint 10 millió példányban a HBV DNS-nek), a transzasok (ALAT) emelkedése nagyobb, mint az 100 és a közepes vagy súlyos fibrózis (A2 vagy A3).

Krónikus hepatitis B mutáns vírussal

A standard IFN segítségével a szakértők azt javasolják, hogy a mutált hepatitisz B (HBeAg negatív) kezelése egy évnél hosszabb, mint hat hónap. A pegilezett interferont egy évig nem formálisan értékelik, így ez a hivatalos referencia-időszak. Más gyógyszerek esetében, függetlenül attól, hogy a HBe antigén pozitív-e a kezelés kezdetén, nem változtatja meg a járást. A lamivudin, az adefovir vagy az entekavir esetében az eredmények és a rezisztencia aránya a krónikus hepatitis B-ben azonos pozitív vagy negatív HBe antigénnel.

A kezeléssel szembeni ellenállás

A mutáns rezisztens vírust létrehozó kezelés folytatása haszontalan. Meg kell változtatnia a gyógyszert, mert a hepatitis valószínűleg visszaesik. A vírusrezisztencia megjelenését a vírusterhelés 10 faktor (1 log) növekedése határozza meg a kezelés során kapott legalacsonyabb virális terheléshez viszonyítva. Úgy véljük, hogy a mutáns törzs domináns, és hogy fontos szerepet játszott az e törzskel fertőzött hepatociták aránya. Az ellenállás különösen akkor fordulhat elő, ha a vírusterhelés kimutatható marad. Nagyon ritka, ha a vírusterhelés nem észlelhető, mert ha a vírus szaporodása blokkolva van, akkor nem mutálhat. A vírus genotípusa alapján látható, hogy a rezisztencia a mutáns vírus törzs kialakulásának köszönhető. Ez az ellenállás még a vírus áttörése előtt is kimutatható. Van egy három-hat hónapos késleltetési idő, amely alatt mutáns törzsek detektálhatók, míg a vírusterhelés még nem nőtt. Ez az információ alkalmas a rezisztens törzs replikációjának szabályozására és a súlyosbító hepatitis kockázatának megelőzésére. Ha a lamivudin és az adefovir kezelés során ellenállást mutatnak, a két kezelést legalább három hónapig átfedik, míg az adefovir hatásos. . Ha azonban a betegség súlyos (F3 vagy F4 fázis), a kettős terápiát célszerű folytatni.

Az entekavir szintén hatásos a lamivudinnal szembeni rezisztenciára, de egy kicsit kevésbé hatékony, és nagyobb dózisokban kell alkalmazni. Az adefovirral szembeni rezisztencia esetén még nem kell vizsgálni hatékonyságát.

Hamarosan új molekulák állnak rendelkezésre

Az értékelendő új gyógyszerek közül a következők:

  • emtricitabin (Emtriva®), közel a lamivudinhoz, és hatékony a HIV-fertőzések kezelésében, de amelynek hatékonysága nem tűnik sokkal nagyobbnak, mint a lamivudin vagy az adefovir;
  • a tenofovir (Viréad®), amelyet HIV ellen is használnak, az adefovir közelében, hatékonyabb lehet, mint az utóbbi, még kevésbé ellenálló;
  • telbivudin, amelynek kezdeti tanulmányai a lamivudinnál nagyobb hatékonyságot mutatnak, függetlenül attól, hogy a transzamináz normalizálódása vagy a vírusterhelés csökkenése szempontjából a jelenlegi vizsgálatok lehetővé teszik-e a hatékonyság és a rezisztencia gyakoriságának pontosabb meghatározását;
  • klévudin, amely hatékonyan csökkenti a vírusterhelést jó toleranciával, de a vizsgálatok kevésbé fejlettek, mint a telbivudin esetében.

Még ha ezek a monoterápiában alkalmazott vírusellenes szerek nem rendelkeznek sokkal nagyobb hatékonysággal, mint a jelenlegi kezelések, azok rendelkezésre állása lehetővé teszi az egyes betegek számára adaptált több terápiák kialakítását, és megakadályozza az ellenállás megjelenését. Egy másik kutatási vonal nem a vírusok elleni küzdelem, hanem a májfibrózis megállításának módja (lásd az antifibrosánsok Jds No. 187 cikkét).

Végül a kutatók a vakcina terápiát tanulmányozzák. A cél az, hogy krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél immunválaszt indukáljanak a vírus elleni oltással, amely elméletileg felgyorsíthatja a természetes választ (és szerokonverziót), vagy javíthatja a kezelésre adott választ. A vakcina kezelés nem működik a jelenlegi vakcinákkal. A „Supervaccins” kifejezetten erre a célra tervezettnek tűnik.

A hepatitis C vírussal együttfertőzés

Amikor mindkét vírus jelen van a szervezetben, a hepatitis C vírus leggyakrabban a hepatitis B felett van. Az első replikációja erős, a második pedig gyenge. Ebben az esetben a HBV / HCV-fertőzést úgy kezelik, hogy a krónikus C-hepatitist a pegilált interferon és egy másik gyógyszer, a ribavirin kombinálásával kezelik. Ugyanakkor ébernek kell lennünk, és figyelemmel kell kísérni a hepatitis B fejlődését. Valójában a hepatitis C vírus kiküszöbölése paradox módon veszélyezteti a hepatitis B fertőzésének megakadályozását, és ezáltal újraindítja a hepatitist. B. Ritkán fordul elő, és a HBV erőteljes replikációval dominál, míg a HCV alacsony replikációval nem érzékeny. Az együttes fertőzést ezután hepatitisz B-ként kezelik, előnyben részesítve a pegilált interferont, mivel ez szintén hatékony a hepatitis C vírussal szemben (ami nem így van a lamivudinnal, az adefovirral). vagy entekavir).

HIV-fertőzés

A HIV hordozók körülbelül 10% -a fertőzött HBV-vel. Az AIDS-hez való többváltozós terápia megjelenésével sokan sikerült stabilizálniuk HIV-fertőzésüket, míg a hepatitis tovább nőtt. Számos fertőzött embert a HBV súlyosabban fenyeget, mint a HIV. A hepatitisz B kezelésére olyan fertőzött páciensek is alkalmazhatók, akiknek immunrendszeri állapota megmarad az antiretrovirális kezelésben. Azok számára, akiknek az immunrendszere nagyon depressziós, a HIV antiretrovirális kezelése előzetesen lehetővé teszi a CD4 szintjének emelkedését. Az interferon-kezelés lehetséges, de kevésbé hatékony, mint a közös fertőzés hiányában. Jó eredményeket lehet azonban elérni, a legnagyobb nehézséget a tolerancia és a hatékonyság közötti egyensúly megtalálása jelenti.

A HIV-fertőzés növeli mind a hepatitis kitöréséért felelős, mind a HBV krónikusságra, a B vírus replikációjára és a vírus B reaktivációjának gyakoriságát. Felgyorsítja a fibrózis kialakulását és növeli a mortalitást. A HIV antiretrovirális terápia bevezetése az immunrendszer helyreállítása következtében súlyos reaktiválódáshoz vezetett. Ugyanez igaz az aktív retrovírusellenes gyógyszerek HBV-vel szembeni megállítására vagy cseréjére, beleértve a lamivudint.

A HBV-terápia indikációja attól függ, hogy a HBsAg, a HBeAg / HBeAg és a HBV vírusterhelés érzékeny mennyiségi tesztben kifejezett. HIV-antiretrovirális kezelés esetén aktív kombinációval kell rendelkeznie a HBV, a lamivudin (Epivir®) vagy az emtricitabin (Emtriva®) + tenofovir (Viréad®) ellen. Azoknál a betegeknél, akik már lamivudinnal kezeltek, és amelyek vírusuk rezisztenssé vált a termékkel szemben, tenofovirral kell helyettesíteni. Ha a HIV-antiretrovirális kezelés nem szükséges, a HBV-kezelés indikációja a máj állapotától függ.

Csak olyan betegek kezelhetők, akiknél a fibrózis pontszám F2. Ha a CD4 limfociták szintje konzerválódik, ez a kezelés lehet interferon, pegilált interferon vagy adefovir. Ha a CD4 limfociták száma kevesebb, mint az 500, az anti-HBV-kezelésnek lamivudin vagy emtricitabin + tenofovir kombinációjának kell lennie. Az ANRS egy többcentrikus kísérleti tanulmányt (ANRS HB 01 EMVIPEG) végez, amely értékeli a pegilált IFN alfa-2a aditív kezelés hatékonyságát és biztonságosságát tenofovirral és emtricitabinnal kombinálva a krónikus hepatitis B kezelésében. HBe antigén HIV / HBV betegekben.

Monitoring a kezelés alatt

A kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében több mutató is hasznos. Először is, a kezelés kezdetén minden hónapban meg kell adnia a transzaszt, majd háromhavonta. A vírusterhelés mérése pontosabb, cirrhosis esetén háromhavonta vagy annál többet lehet elvégezni. Ha az ag-HBe-re pozitív krónikus hepatitisz, fontos azonosítani a lehetséges szerokonverziót. Ezért ajánlatos ezt az antigént, valamint az anti-HBe antitestet keresni, ha a vírus DNS-je másodszor is erőteljesen csökkent, ha a HBV DNS és a HBe antigén megvan. Negatív, a HBs szerokonverziót ugyanúgy ellenőrizni kell.

A káros hatások monitorozása elsősorban az IFN-re vonatkozik: rendszeres vérvizsgálatokra (NFS, TSH, stb.). Végül, egy rezisztencia törzs megjelenése a vírusterhelés további növekedését eredményezi. A kezelés leállítása után a biológiai és virológiai markerek felügyelete folytatódik a vírusreaktivitás kockázata miatt.

Nincs „helyes válasz” a hepatitis B kezelésére, de többféle válasz, amelyek egymást követő szakaszokra vonatkoznak:

  • 1er idő, a vírusterhelés csökken, és remélhetőleg az 100 000 másolatok / ml-es küszöbérték alá esik. Ezt a virológiai választ a transzaminázok normalizálása vagy a hepatitis aktivitásának csökkenése, vagy akár a fibrosis-pontszám csökkenése követi vagy követi. Ebben a szakaszban a reaktiváció kockázata továbbra is fennáll;
  • 2e idő, a HBe szerokonverzió lép fel, és a reaktiválási kockázat alacsony. Ez a fajta válasz általában figyelembe veszi a kezelés hatékonyságának értékelésére irányuló kísérletek során;
  • XnumXe idő, a HBs ag lehet negativ, ami megfelel a krónikus hepatitis B gyógyításának a reaktiváció kockázatának. Ez a fajta válasz ritkább, gyakran későn fordul elő, a kezelés leállítása után. Ezen túlmenően, mint a C-hepatitis esetében, a vírusterhelés jelentős csökkenése a kezelés kezdetén a jobb későbbi válasz előrejelzésére utal.

forrás: